十七年十一月，窦固与驸马都尉耿秉、骑都尉刘张率一万四千骑出玉门关进军西域，在蒲类海击败白山部后，转军进击依附北匈奴之车师。车师王降。后汉置西域都护及戊、己校尉、宜禾都尉屯田，逐渐恢复了对西域的控制。
建初元年，在北匈奴的支持下，西域诸国尽叛，攻杀都护，围攻戊、己校尉。时我朝社会动荡不安，故罢西域都护和戊、己校尉。
二年三月，又罢伊吾卢屯兵，完全放弃西域。但此后北匈奴由于南匈奴的不断攻伐和内部矛盾，入塞降者不断。
元和二年春，北匈奴先后亡降入塞者共七十三批。南匈奴攻其南，丁令寇其北，鲜卑击其东，西域攻其西，北匈奴不能安居，乃远引而去。
秋，南单于遣干骑行猎至涿邪山，与北匈奴温禺犊王相遇，斩其首级而还。冬，复令鞬日逐王出塞掩袭北匈奴，斩获数千人。
章和元年，鲜卑攻入北匈奴左部，斩优留单于。北匈奴大乱，五十八部二十万人降汉。
永元元年六月，临朝称制的窦太后，鉴于北匈奴部落叛离，四面受敌，令窦宪、耿秉率南匈奴及度辽兵共五万余骑，分三路进击，大破北匈奴于稽落山，斩一万三千余，降二十余万人。登燕然山刻石记功而还。
二年，窦宪遣副校闫砻率二千余骑，夺回伊吾卢。冬十月，南匈奴八千骑击北匈奴，斩八千余级，俘数千人，北单于受伤逃走。
三年二月，窦宪再遣耿夔出居延塞五千余里，围北单于于金微山，斩五千余人。留在漠北的北匈奴十余万落后来附于鲜卑，鲜卑自此日渐强盛。
北单于率数骑逃走。其弟左谷蠡王於除犍遂自立单于，率其部至蒲类海，遣使至汉塞请求附汉。窦宪请立其为单于，并以中郎将任尚驻伊吾卢以为护卫，如南单于。窦宪被诛，於除鞬率部北逃，被汉军追斩。
永元六年，降汉之北匈奴十五部二十万人，拥立南匈奴日逐王逢侯为单于，叛出塞外。
元初四年，为鲜卑破，部众归附鲜卑。次年，逢侯降汉。此后，有北匈奴残部呼衍王等，仍辗转于蒲类海、秦海间。其势微弱，东畏鲜卑，不敢还故地。
时东汉以西域道路阻远，费用大及诸国数叛等，罢西域都护，迎回屯田吏士。北匈奴遂乘机控制了西域部分国家并胁鄯善、车师诸国，屡犯河西。
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